La muraille de la peste est le témoin de la grande peste de Marseille de 1720 qui fit périr plus de 20% de la population du Comtat.
En 1720, le Grand Saint Antoine, bateau venu du Levant, introduit la peste à Marseille. Très vite, l'épidémie se propage en Provence et atteint Apt.
Pour l'empêcher d'entrer dans le Comtat, le vice-légat du pape fait établir des barrières sanitaires sur ses frontières et construire une muraille en pierre sèche, de Monieux aux Taillades, transformée en fossé dans la traversée de la plaine du Coulon.
En 1721, les soldats comtadins empêchent quiconque de passer la "ligne". Mais en août, alors qu'Apt est enfin débarrassée du fléau, la peste se déclare à Avignon. Les troupes françaises remplacent alors les Comtadins le long du mur pour protéger la Provence.
Ainsi, le Comtat qui avait pris à sa charge la construction de la muraille, n'en a gardé le contrôle que quelques mois. Début 1723, lorsque tout danger de contagion est écarté, le mur est abandonné.
Cette peste de Marseille est la dernière d’une sinistre série qui va du XIVème (la peste noire) au XVIIIème siècle. En Provence elle est précédée par les pestes de 1580, 1629, 1649. « Dans l’ancien régime tout homme de 25 ans a, une fois dans sa vie, connu la peste » écrit l'historien Biraben.
Depuis 1986, l'association "Pierre Sèche en Vaucluse" a entrepris le relevé du "mur de la peste" et des aménagements qui l'accompagnent, la restitution de parties accessibles aux promeneurs et l’ouverture d’un sentier historique traversant les Monts de Vaucluse.